Nobel de Medicina 2018: la importancia de la inmunología

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James P. Allison y Tasuku Honjo, estadounidense y japonés respectivamente, recibieron el premio Nobel de Fisiología/Medicina 2018 por sus descubrimientos en la regulación inmune negativa en la terapia contra el cáncer.

La Dra. Patricia Langjahr (Gentileza)

La investigadora paraguaya Patricia Langjahr, MSc. en Inmunología por la Universidad de Chile y PhD en Ciencias Biomédicas por la Universidad de Chile, nos explica en detalle sobre la importancia de este aporte y reconocimiento.  Ella es docente investigadora del Departamento de Inmunología, Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud, en la Universidad Nacional de Asunción (UNA) y profesora asistente de la cátedra de Inmunología Clínica en la Facultad de Ciencias Químicas de la UNA.

Allison, en sus inicios como investigador, se dedicó al estudio de los linfocitos T, centrándose en la forma en que estas células se activan. Los linfocitos T son células importantes de la respuesta inmune o defensa del organismo.

“Estas células, como verdaderos soldados que se encuentran en nuestro organismo, participan en la defensa frente a los riesgos, como: los microorganismos dañinos o las células cancerígenas o tumorales”, explicó Langjahr, también bioquímica por la UNA.

“Los linfocitos T se encuentran patrullando todo el cuerpo en forma no activada –llamada “naive” o virgen–, listos para actuar de manera específica solo frente a un ‘peligro’. Cuando se encuentran con un agente extraño –sea un microorganismo, célula tumoral u otro– lo reconocen a través de una proteína en su superficie llamada Receptor de Linfocito T (o TCR por sus siglas en inglés) y se activan”, señaló.

La activación de estas células es muy importante para defendernos pero, como todo proceso de ataque, debe estar regulado para dañar solo al blanco contra el cual va dirigido y evitar destruir lo que lo rodea.

En este sentido, la respuesta de los linfocitos T, una vez que atacan el blanco, se debe frenar a fin de no generar daño a células y tejidos del propio organismo. Allison y su grupo de investigación contribuyeron a determinar que una proteína de los linfocitos llamada “antígeno 4 del linfocito T citotóxico” (CTLA-4) presenta la función de frenar o apagar la respuesta de los linfocitos una vez que estos cumplieron su función de ataque (1).

Posteriormente, Allison y su equipo se preguntaron sobre la implicancia de sus hallazgos en las enfermedades, específicamente en el cáncer. Por ello decidieron explorar la hipótesis de que si CTLA-4 es un freno para los linfocitos T, ésta limitaría la activación de las células inmunes frente a un tumor.

Entonces, propusieron eliminar el freno –mediante el bloqueo de CTLA-4– para que los linfocitos ataquen al tumor, es decir, que el propio organismo combata el cáncer.

Se realizó las primeras pruebas para estudiar si la terapia propuesta era efectiva en modelos animales de cáncer, específicamente en ratones con tumores. Se les suministró un anticuerpo bloqueante de CTLA-4, el cual se une a esta molécula y la anula funcionalmente. El resultado fue sorprendente: el animal tratado eliminó el tumor y sobrevivió al cáncer (2).

Con este resultado, logró posteriormente realizar ensayos de fase clínica con un anticuerpo recombinante totalmente humano bloqueante de CTLA-4, inicialmente, en pacientes con melanoma –cáncer de la piel– obteniendo muy buenos resultados. Esto llevó a que este tratamiento se convierta en estándar para el melanoma metastásico. Un punto muy relevante es que no existían opciones de tratamiento efectivas para estos pacientes.

Otra ventaja de esta terapia es que puede ser aplicada a diferentes tipos de cáncer, ya que la señal de freno (CTLA-4) es general, independiente del blanco.

Proteína de muerte programada

El CTLA-4 fue la primera molécula de “control inhibitorio inmune” (immune checkpoint) en ser identificada y utilizada en la inmunoterapia contra el cáncer. Siguieron otras, entre ellas se destaca la “proteína de muerte programada 1” (PD-1), cuyo estudio fue abordado por Tasuku Honjo en Japón.

Honjo en los años 90 describió a PD-1, presente en principalmente en los linfocitos posterior a su activación y a su función, que consiste también en frenar la respuesta de los linfocitos (3,4).

Posteriormente, se centró en estudios de la implicancia de PD-1 en la respuesta inmune contra los tumores, observando que cuando PD-1 se une a otra proteína llamada PD-L1 presente en los tumores, éstos crecen y escapan del ataque por el sistema inmune (5).

Así, quedó claro que muchos tumores se “aprovechan” de este freno de la respuesta inmune de modo a escapar o evadir la respuesta de ataque.

Seguidamente, se realizó pruebas en pacientes para evaluar la efectividad de la inmunoterapia, utilizando anticuerpos recombinantes bloqueantes de PD-1. Los resultados fueron dramáticamente buenos.

Actualmente, incluso se utilizan en conjunto anticuerpos bloqueantes de CTLA-4 y PD-1 como inmunoterapia, con buen resultado en un alto porcentaje de pacientes con diferentes tipos de cáncer.

“El desafío actual es comprender porqué algunos pacientes no responden a esta terapia. Además, a nivel nacional también se presenta el desafío de facilitar el acceso a un mayor número de pacientes, ya que son terapias de muy alto costo”, agregó la bioquímica.

“Los hallazgos realizados por estos investigadores durante el estudio sobre la funcionalidad de los linfocitos del sistema inmune condujeron a comprender más sobre la respuesta inmune y el cáncer y a desarrollar una poderosa herramienta para el tratamiento de esta enfermedad”, puntualizó al respecto.

Importancia y aplicaciones

La inmunoterapia es cualquier tratamiento para una enfermedad con un agente que aumente o disminuya la respuesta inmune. Se aplica a diferentes tipos de enfermedades como: neoplasias malignas, alergia y enfermedades autoinmunes, dijo Patricia Langjahr.

Comentó que la respuesta inmune de nuestro organismo es una respuesta de defensa frente a un “peligro”, como, por ejemplo, los microorganismos –virus, bacterias, parásitos, etc. – que pueden invadir el organismo y producir una enfermedad.

Además, “la respuesta inmune nos defiende de otro ‘peligro’: el cáncer. El sistema inmune tiene la capacidad de atacar y destruir a las células cancerosas o tumorales. El problema es que, en muchos casos, esta respuesta de ataque contra un tumor se encuentra frenada por el propio tumor”, agregó.
La inmunoterapia contra el cáncer tuvo un desarrollo enfático en los últimos años pero la idea de fortalecer nuestro propio sistema de defensa para destruir a un tumor no es nueva. “Numerosos investigadores fueron contribuyendo a este tema a lo largo de los últimos siglos”, indicó.

La mujer en la ciencia paraguaya

“Con relación a la investigación en salud, en nuestro país, tenemos una gran participación de mujeres investigadoras, a diferencia de otras áreas. Esto es muy bueno y alentador. Es importante la participación de las mujeres en la ciencia y también es relevante su participación en los espacios de toma de decisiones sobre el tema, que no se da con frecuencia”, respondió.

“Existen espacios de desarrollo pero claramente es necesaria la discusión sobre varios puntos. Por nombrar un ejemplo, el tema de becarias en ciencia y tecnología que tengan permiso por maternidad y puedan conservar esos meses la beca o recibir una extensión de la misma. También es importante el trabajo con los niños, incentivando la ciencia y luchando contra ciertos prejuicios, como el que los niños sirven para determinadas áreas o disciplinas y las niñas para otras”, mencionó.

 

Referencias

1. Krummel MF, Allison JP. J Exp Med. 1995. 1; 182(2):459-65.
2. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Science. 1996. 22; 271(5256):1734-6.
3. Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, Ishida Y, Tsubata T, Yagita H, Honjo T.Int Immunol. 1996. 8(5):765-72.
4. Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T. Immunity. 1999. 11(2):141-51.
5. Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002. 17; 99(19):12293-7.

 

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